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从JP摩根医疗健康大会看BCMA CAR-T

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查看37 | 回复0 | 2022-1-13 21:32:41 | 显示全部楼层 |阅读模式


BCMA作为多发性骨髓瘤的新兴靶点,比年来发展非常敏捷。在本年的JP摩根医疗康健大会上,传奇生物公布了旗下BCMA CAR-T西达基奥仑赛的24个月的长期随访数据,除此之外,驯鹿医疗/信达生物、科济药业等药企BCMA CAR-T也备受关注。


文丨笃行


在第40届JP摩根医疗康健大会上,传奇生物公布了旗下BCMA CAR-T细胞疗法西达基奥仑赛(cilta-cel,JNJ-4528)治疗多发性骨髓瘤(MM)最新的临床数据,在中位24个月的长期随访后,cilta-cel实现了97.9%的客观缓解率,非常好的部门缓解率(VGPR)达94.9%,严酷的完全缓解率达82.5%。在中位随访了21.7个月后,患者的mPFS和mOS均未到达,全部患者2年PFS率为60.5%,2年OS率为74%。


总的来说,西达基奥仑赛治疗多发性骨髓瘤实现了良好的疗效数据,将来有望为晚期多发性骨髓瘤患者提供全新的治疗本事。值得一提的是,西达基奥仑赛如今已在美国、欧盟和日本递交了上市申请,并得到了FDA优先审评资格和EMA加速审评资格,有望于2022年获批上市。


1
BCMA靶点先容


BCMA全称B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen),属于肿瘤坏死因子受体家属成员。BCMA紧张表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆母细胞和长命命浆细胞外貌,而在初始B细胞、CD34阳性造血干细胞和其他正常构造细胞中不表达。


BCMA的配体紧张是B细胞激活因子BAFF和增殖诱导配体APRIL。当BCMA与BAFF团结后,可活化经典及非经典NF-κB通路和JNK信号通路,上调抗凋亡卵白表达,下调促凋亡卵白的表达;当BCMA与APRIL团结后,上调免疫查抄点表达水平,创造一个免疫克制的骨髓微情况。因此,多发性骨髓瘤的希望与BAFF和APRIL血净水平密切相干。


但是,针对BAFF和APRIL的克制剂在临床中未展示出实质性的功效。而有研究发现BCMA在多发性骨髓瘤的差别阶段表达水平相似,大概是在整个疾病过程中均有效的治疗靶点。如今,靶向BCMA的ADC药物Blenrep和BCMA CAR-T Abecma已获批上市,靶向BCMA双抗药物的研发也正在快速推进中。


图:BCMA配体表示图



2
已上市的BCMA CAR-T


Abecma(idecabtagene vicleucel,bb2121)是BMS和Bluebird公司团结开发的、首个获批上市的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法。2021年3月,Abecma获FDA允许用于既往担当过四种或更多种疗法(包罗3类药物:免疫调治剂、卵白酶体克制剂、抗CD38抗体)的复发性/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)的成人患者。Abecma如今定价为41.95万美元。


Abecma的获批上市基于名为KarMMa的关键性Ⅱ期临床试验。研究纳入127例复发/难治性多发性骨髓瘤患者,这些患者至少担当了三种前期疗法。试验效果表明,可评估疗效人群的总缓解率(ORR)为72%,此中CR达28%,数据非常亮眼。安全性方面,细胞因子开释综合征(CRS)的发生率为85%(108/127),≥3级CRS的发生率为9%(12/127),此中一名患者发生5级CRS。神经毒性(NT)的发生率为28%(36/127),≥3级NT的发生率为4%(5/127),一名患者殒命的时间正在履历NT。


图:Abecma作用机制

数据泉源:Bluebird


3
我国在研BCMA CAR-T


2021年是我国CAR-T细胞疗法的元年,复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液相继获批上市。但两款产物均为CD19 CAR-T,我国尚无靶向BCMA CAR-T疗法获批上市。针对BCMA CAR-T细胞疗法的研发,传奇生物、驯鹿医疗、科济药业深耕于此,传奇生物的西达基奥仑赛有望率先上市。


(1)西达基奥仑赛(Cilta-cel)是传奇生物研发的一款靶向BCMA CAR-T产物,用于多发性骨髓瘤的治疗。2017年12月,杨森(强生)与传奇生物签订独家举世允许和相助协议,共同开发和商业化JNJ-4528。2020年12月,传奇生物向FDA递交了JNJ-4528的BLA申请。


西达基奥仑赛的筹划包罗了一个4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体。


  • 双位点团结筹划:与Abecma单元点团结相比,双位点团结的筹划亲和力更强,埋伏细胞杀伤本领提拔。

  • 4-1BB共刺激结构域:4-1BB的共刺激结构域有望增强T细胞的增殖本领,提拔CAR-T细胞治疗的连续时间。

  • 单域抗体:单域抗体分子量小,靶向本领提拔,且免疫原性较低。

图:西达基奥仑赛结构图

数据泉源:传奇生物


依附双位点团结、单域抗体、4-1BB共刺激团结域的筹划,西达基奥仑赛显现出了良好的临床上风。在2021年ASCO大会上,传奇生物公布了CARTITUDE-1的研究效果,西达基奥仑赛四线治疗MM患者实现98%的ORR,sCR到达80%,18个月PFS率达66%,OS率达81%。而在本年JP摩根医疗康健大会上,西达基奥仑赛在中位24个月的长期随访后实现了97.9%的客观缓解率,VGPR达94.9%,sCR达82.5%,数据积极。


(2)CT103A(IBI326)是由驯鹿医疗和信达生物团结开发的一款靶向BCMA的CAR-T产物,CT103A接纳全人源scFV的CAR结构、CD8a铰链和跨膜、4-1BB共刺激域和CD3ζ激活结构域。


在2021年ASH上,信达生物和驯鹿医疗团结公布了CT103A最新临床1/2期研究数据。制止2021年10月12日,IBI326在79名多发性骨髓瘤患者中实现了94.9%的ORR,微小残留病灶(MRD)阴性率为93.7%,完全缓解率/严酷意义的完全缓解(CR/sCR)为58.2%。安全性方面,3级以上CRS风险仅2.5%(2/79),未发生3级及以上免疫效应细胞相干神经毒性综合征(ICANS)。


(3)CT053是科济药业研发的一款靶向BCMA的CAR-T产物,用于治疗难治/复发性多发性骨髓瘤(R/R MM)。CT053融合了具有高团攀亲和力的全人抗BCMA单链片断CAR和自体T细胞,可特异性辨认BCMA,有效靶向并扫除细胞外貌携带BCMA的MM肿瘤细胞,具有较低免疫原性和较高稳固性。


在2020年ASH上,科济药业公布了CT053在美国和加拿大肆行的Ⅰb/Ⅱ期临床试验,试验效果表明,18名患者举行了至少两个月的疗效评估,团体ORR达94.4%(17/18),sCR达27.8%(5/18),VGPR达27.8(5/18),PR达38.9%(7/18)。安全性方面,未观察到3级或以上CRS,3级及以上神经毒性发生率达5.6%。总的来说,CT053安全性是一大亮点,公司筹划于2022年上半年向NMPA递交CT053上市申请。


图:CT053作用机制

数据泉源:科济药业


(4)GC012F是亘喜生物研发的可同时靶向CD19和BCMA的自体CAR-T细胞疗法,顺应症为多发性骨髓瘤。只管CD19在多发性骨髓瘤细胞外貌出现低表达,但在多发性骨髓瘤祖细胞中,CD19出现高表达。因此,通过靶向两处靶点,GC012F有望淘汰抗原逃逸,而且清除多发性骨髓瘤的祖细胞。


在2021年ASCO上,亘喜生物公布了GC012FⅠ期长期跟踪数据,试验纳入19名rrMM患者,均匀火线治疗为5线。制止2021年1月12日,19例受试者ORR达94.7%,sCR达84.2%,mDoR未到达。安全性方面,3级及以上TEAE紧张包罗中性粒细胞淘汰(18.98%)和血虚(18.91%)。3级CRS发生率为10.5%,无4/5级CRS,未观察到神经毒性。


图:GC012F作用机制


数据泉源:亘喜生物


4
总结


BCMA作为多发性骨髓瘤的新兴靶点,比年来发展非常敏捷。在本年的JP摩根医疗康健大会上,传奇生物公布了旗下BCMA CAR-T西达基奥仑赛的24个月的长期随访数据,数据较为积极。放眼举世BCMA CAR-T细胞疗法,BMS/Blue bird的Abecma已于2021年3月率先上市,其2021年贩卖数据值得期待。聚焦国内,传奇生物、驯鹿医疗/信达生物、科济药业的BCMA CAR-T疗法研发希望居前,此中科济药业CT053的安全性令人印象深刻。亘喜生物结构了CD19×BCMA双靶点CAR-T疗法,清除多发性骨髓瘤祖细胞的作用机制也可谓非常新颖。



END




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